สาเหตุยังไม่ทราบแน่ชัด แต่คาดว่ามีปัจจัยหลายอย่างที่ทำให้เกิดมะเร็งต่อมน้ำเหลือง เช่น
- รับประทานยากดภูมิคุ้มกันของร่างกาย เช่น ผู้ที่ได้รับการเปลี่ยนถ่ายอวัยวะ
- สารกัมมันตภาพรังสี ผู้ที่รอดชีวิตจากระเบิดปรมาณูในสงครามโลกครั้งที่ 2 เกิดเป็นมะเร็งหลายชนิด รวมทั้งมะเร็งต่อมน้ำเหลือง และผู้ที่เคยมีประวัติฉายแสง ต่อมาอาจพบมะเร็งต่อมน้ำเหลืองได้
- ไวรัสตับอักเสบชนิดซี มีรายงานว่าเกี่ยวข้องกับการเกิดะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดโตช้า
- เชื้อไวรัสอีวีบีเกี่ยวข้องในมะเร็งชนิดฮอดจ์กิน ส่วนเชื้อไวรัสเอดส์เกี่ยวข้องกับมะเร็งชนิดนอน-ฮอดน์กิน รวมทั้งมะเร็งต่อมน้ำเหลืองในสมอง
- ประเทศแถบแอฟริกา มีเชื้อมาลาเรีย รวมทั้งเชื้อไวรัสอีวีบีเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเบอร์กิต
- ผู้ป่วยไตวายเรื้อรังที่มีการฟอกไต มีโอกาสเกิดมะเร็งได้หลายชนิดเนื่องจากภูมิคุัมกันต่ำ และอาจเป็นผลจากการติดเชื้อไวรัสบางชนิด เช่น ไวรัสเอพสไตน์-บาร์ด้วย
- ผู้ป่วยโรคกระเพาะอาหารที่ตรวจพบเชื้อแบคทีเรียเอช ไพโลไร มีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองของกระเพาะอาหาร
- ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องตั้งแต่กำเนิด เช่น โรคขาดแกมม่าโกลบูลิน โรควิสคอตต์ อัลดริช เกิดโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองได้มากกว่าคนปกติ
- โรคภูมิคุ้มกันต่อตนเอง เช่น โรคโจเกรน โรคต่อมไทรอยด์อักเสบ ฮาชิโมโต้ โรคเอสแอลอี โรครูมาตอยด์ อาจเกิดโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองได้
- ยาฆ่าแมลงและยาปราบศัตรูพีช เพิ่มความเสี่ยงที่จะเป็นโรคมมะเร็งต่อมน้ำเหลือง
- อายุและเพศ คือ มะเร็งต่อน้ำเหลืองบางชนิดพบบ่อยในผู้ป่วยอายุน้อย บางชนิดพบในผู้สูงอายุ เพศชาย หรือเพศหญิง ยังพบมะเร็งต่อมน้ำเหลืองบ่อยต่างชนิดกัน
